Ċelloli Staminali Mutanti jisfidaw ir-Regoli ta' Żvilupp

Immaġina li qed taħmi kejk, imma tispiċċa bla melħ. Anke bl-ingredjent nieqes, il-batter xorta tidher qisha kejk, allura inti twaħħal fil-forn u jaqsmu subgħajk, tistenna li tispiċċa ma 'xi ħaġa pjuttost qrib kejk normali. Minflok, terġa’ lura siegħa wara biex issib steak imsajjar għal kollox.

Tidher qisha ċajta prattika, iżda dan it-tip ta 'trasformazzjoni xokkanti huwa dak li verament ġara lil dixx ta' ċelloli staminali tal-ġrieden meta x-xjentisti fl-Istituti Gladstone neħħew ġene wieħed biss—ċelloli staminali ddestinati biex isiru ċelloli tal-qalb f'daqqa jixbħu lill-prekursuri għaċ-ċelloli tal-moħħ. L-osservazzjoni ċans tax-xjenzati qed tbiddel dak li ħasbu li kienu jafu dwar kif iċ-ċelloli staminali jinbidlu f’ċelloli adulti u jżommu l-identità tagħhom hekk kif jimmaturaw.

"Dan verament jisfida kunċetti fundamentali dwar kif iċ-ċelloli jibqgħu fit-triq ladarba jimbarkaw fit-triq tagħhom biex isiru ċelluli tal-qalb jew tal-moħħ," jgħid Benoit Bruneau, PhD, direttur tal-Istitut Gladstone tal-Mard Kardjovaskulari u awtur anzjan tal-istudju l-ġdid ippubblikat fi Natura.

Ebda Tidwir lura

Iċ-ċelloli staminali embrijoniċi huma pluripotenti—għandhom il-kapaċità li jiddifferenzjaw, jew jittrasformaw, f'kull tip ta 'ċellula f'ġisem adult iffurmat għal kollox. Iżda jeħtieġ ħafna passi biex iċ-ċelloli staminali jagħtu lok għal tipi ta 'ċelluli adulti. Fit-triq tagħhom biex isiru ċelloli tal-qalb, pereżempju, iċ-ċelloli staminali embrijoniċi l-ewwel jiddifferenzjaw f'mesoderm, wieħed minn tliet tessuti primittivi li jinsabu fl-ewwel embrijuni. Aktar 'l isfel fit-triq, iċ-ċelluli tal-mesoderm jitferrgħu biex jagħmlu l-għadam, il-muskoli, il-vini tad-demm, u ċ-ċelloli tal-qalb li jħabbtu.

Ġeneralment huwa aċċettat sew li ladarba ċellola tkun bdiet tiddistingwi waħda minn dawn il-mogħdijiet, ma tistax iddur biex tagħżel destin differenti.

"Prażi kull xjenzat li jitkellem dwar id-destin taċ-ċelluli juża stampa tal-pajsaġġ ta' Waddington, li tidher ħafna bħal ski resort b'inklinazzjonijiet ta' ski differenti li jinżlu f'widien weqfin u separati," jgħid Bruneau, li huwa wkoll il-President William H. Younger. fir-Riċerka Kardjovaskulari fi Gladstone u professur tal-pedjatrija fl-UC San Francisco (UCSF). "Jekk ċellola tkun f'wied fond, m'hemm l-ebda mod biex taqbeż għal wied kompletament differenti."

Għaxar snin ilu, l-Investigatur Anzjan ta 'Gladstone Shinya Yamanaka, MD, PhD, skopra kif jerġgħu jiġu pprogrammati ċelloli adulti differenzjati bis-sħiħ f'ċelloli staminali pluripotenti indotti. Filwaqt li dan ma tax liċ-ċelloli l-abbiltà li jaqbżu bejn il-widien, aġixxa bħala ski lift lura lejn il-quċċata tal-pajsaġġ ta 'divrenzjar.

Minn dakinhar, riċerkaturi oħra skoprew li bl-indikazzjonijiet kimiċi t-tajbin, xi ċelluli jistgħu jiġu kkonvertiti f'tipi relatati mill-qrib permezz ta 'proċess imsejjaħ "riprogrammar dirett"—bħal shortcut mill-imsaġar bejn it-trails tal-iski ġirien. Iżda fl-ebda wieħed minn dawn il-każijiet iċ-ċelloli ma jistgħu jaqbżu spontanjament bejn mogħdijiet ta 'divrenzjar drastikament differenti. B'mod partikolari, iċ-ċelloli tal-mesoderm ma setgħux isiru l-prekursuri ta 'tipi distanti bħal ċelloli tal-moħħ jew ċelloli tal-musrana.

Madankollu, fl-istudju l-ġdid, Bruneau u l-kollegi tiegħu juru li, għas-sorpriża tagħhom, il-prekursuri taċ-ċelluli tal-qalb jistgħu tabilħaqq jittrasformaw direttament fi prekursuri taċ-ċelluli tal-moħħ—jekk proteina msejħa Brahma tkun nieqsa.

Osservazzjoni Sorpriża

Ir-riċerkaturi kienu qed jistudjaw ir-rwol tal-proteina Brahma fid-divrenzjar taċ-ċelloli tal-qalb, minħabba li fl-2019 skoprew li taħdem flimkien ma 'molekuli oħra assoċjati mal-formazzjoni tal-qalb.

F'dixx ta 'ċelloli staminali embrijoniċi tal-ġrieden, użaw approċċi ta' editjar tal-ġenoma CRISPR biex jitfi l-ġene Brm (dik li tipproduċi l-proteina Brahma). U nnotaw li ċ-ċelloli ma kinux għadhom jiddifferenzjaw fil-prekursuri normali taċ-ċelluli tal-qalb.

“Wara 10 ijiem ta’ differenzjazzjoni, iċ-ċelloli normali qed iħabbtu b’mod ritmiku; huma ċarament ċelluli tal-qalb,” jgħid Swetansu Hota, PhD, l-ewwel awtur tal-istudju u xjenzat tal-istaff fil-Lab Bruneau. “Imma mingħajr Brahma, kien hemm biss massa taʼ ċelluli inerti. L-ebda swat xejn.”

Wara aktar analiżi, it-tim ta’ Bruneau induna li r-raġuni li ċ-ċelloli ma kinux qed isawtu kienet minħabba li t-tneħħija ta’ Brahma mhux biss tfiet il-ġeni meħtieġa għaċ-ċelloli tal-qalb, iżda wkoll attiva l-ġeni meħtieġa fiċ-ċelloli tal-moħħ. Iċ-ċelloli prekursuri tal-qalb issa kienu ċelloli prekursuri tal-moħħ.

Ir-riċerkaturi mbagħad segwew kull pass ta 'divrenzjar, u bla mistenni skoprew li dawn iċ-ċelloli qatt ma reġgħu lura għal stat pluripotenti. Minflok, iċ-ċelloli ħadu qabża ferm akbar bejn il-mogħdijiet taċ-ċelloli staminali milli qatt kien osservat qabel.

"Dak li rajna huwa li ċellola f'wied wieħed tal-pajsaġġ ta 'Waddington, bil-kundizzjonijiet it-tajba, tista' taqbeż f'wied differenti mingħajr ma l-ewwel tieħu lift lura lejn is-samit," jgħid Bruneau.

Lezzjonijiet għall-Mard

Filwaqt li l-ambjent taċ-ċelloli f'dixx tal-laboratorju u f'embrijun sħiħ huwa pjuttost differenti, l-osservazzjonijiet tar-riċerkaturi jżommu lezzjonijiet dwar is-saħħa taċ-ċelluli u l-mard. Mutazzjonijiet fil-ġene Brm ġew assoċjati ma 'mard tal-qalb konġenitali u ma' sindromi li jinvolvu l-funzjoni tal-moħħ. Il-ġene huwa wkoll involut f'diversi kanċers.

"Jekk it-tneħħija ta' Brahma tista' tbiddel iċ-ċelluli tal-mesoderm (bħal prekursuri taċ-ċelluli tal-qalb) f'ċelluli tal-ektodermi (bħal prekursuri taċ-ċelluli tal-moħħ) fid-dixx, allura forsi mutazzjonijiet fil-ġene Brm huma li jagħtu lil xi ċelluli tal-kanċer il-kapaċità li jbiddlu bil-kbir il-programm ġenetiku tagħhom," jgħid Bruneau.

Is-sejbiet huma importanti wkoll fil-livell tar-riċerka bażika, iżid jgħid, peress li jistgħu jitfgħu dawl fuq kif iċ-ċelloli jistgħu jbiddlu l-karattru tagħhom f'ambjenti ta 'mard, bħall-insuffiċjenza tal-qalb, u għall-iżvilupp ta' terapiji riġenerattivi, billi jinduċu ċelloli tal-qalb ġodda pereżempju.

"L-istudju tagħna jgħidilna wkoll li l-mogħdijiet ta 'divrenzjar huma ħafna aktar kumplessi u fraġli minn dak li ħsibna," jgħid Bruneau. “Għarfien aħjar tal-mogħdijiet tad-divrenzjar jista’ jgħinna wkoll nifhmu difetti konġenitali tal-qalb—u oħrajn—, li parzjalment jinħolqu minn differenzjazzjoni difettuża.”